dexamet

Мирин® (Талидомид)

ТАЛИДОМИД
(таблетки по 50 мг, 100 мг)
“МИРИН”

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Талидомид лекарственное средство, обладающее выраженным тератогенным действием и его прием беременными женщинами вызывает значительные нарушения лимфосистемы (амелия, фокомелия), внутренних органов или внутриутробную гибель плода. Даже единичная доза может оказать тератогенное воздействие.
Талидомид строго противопоказан как беременным женщинам так и тем, которые планируют беременность. Чтобы избежать аномалий плода, женщина детородного возраста должна быть четко осведомлена о риске, а сексуально активные женщины должны использовать надежные методы контрацепции. Прочитайте внимательно раздел «Меры предосторожности»

Информация для врачей и пациентов из стран, в которых талидомид не зарегистрирован:
Талидомид могут прописывать и назначать только врачи, которые заполнили и подписали “Сертификат об ответственности” фирмы Липомед, а также те врачи, которым разрешено участвовать в проведении клинических испытаний Талидомида. Пациентов необходимо информировать, что упомянутый выше продукт не зарегистрирован для лечения. Необходимо разьяснить рациональность его применения с исчерпывающими ответами. Перед началом лечения, пациент или его уполномоченный представитель, соответственно, находится в здравом уме и должен дать письменное информированное согласие на лечение указанным препаратом в соответствии с информацией, приведенной в листке для пациента. В дальнейшем необходимо детально информировать пациентов о том, что талидомид – лекарство, обладающее потенциально опасными побочными эффектами. Врачи должны обратить внимание на потенциальную опасность для плода беременных женщин, а также проинформировать пациента о необходимости использования двух безопасных методов контрацепции и постоянное проведение тестов на беременность.

Мирин50
ВВЕДЕНИЕ
Талидомид был введен в 1954 году как гипноседативный лекарственный препарат, и было установлено, что он обладает множеством иммуномодулирующих эффектов 1. К 1961 году он был отозван с рынка ввиду сильно выраженного зависимого тератогенного эффекта, и он может быть причиной фокомелии 2-4. Несмотря на эти проблемы, талидомид использовался на протяжении многих лет для лечения неонкологических заболеваний таких как проказа, рецидивирующий афтозный стоматит, болезнь Бехчета, резистентный артрит, системная красная волчанка 5-8, гомологичная болезнь 9-12, отторжение трансплантата13. Ранее наблюдавшиеся случаи противоопухолевой, хотя и не цитостатической, эффективности были описаны у пациентов с саркомой и другими новообразованиями, но были забыты 14-17. Позднее, из-за ангиогенного эффекта 18-22, талидомид использовался при таких злокачественных новообразованиях как резистентная множественная миелома 23 и саркома Капоши 24-26. Талидомид может оказывать благоприятный эффект замедления процесса метастазирования ингибируя миграцию клеток и модифицируя экспрессию адгезированных молекул 27 включая интегрины 28-30 либо экспрессию различных цитокинов и факторов роста 31. С 2000 года по всему миру проводятся клинические испытания  в режиме монотерапии талидомидом либо с курсом полихимиотерапии  включая ряд гематологических и онкологических показаний, таких как множественная миелома, миелодисплазия, глиобластома, меланома, саркома и другие злокачественные образования, соправождающиеся воспалительной активностью иммунной системы.
Мирин100
ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Молекула талидомида была вперые синтезирована  немецкой компанией “Хеми Грюненталь” (Chemie Gruenenthal) в 1950-е годы. В процессе синтеза пептидов были открыты 2,6-диоксо-3-амино-пиперидины и N-фталил-глутамин-ацид-амид ((±-?-  N-фталимидо) глутаримид, рацемат-1,3-диоксо-2-[2’,6’-диоксо-пиперидин-3’yl]- изоиндол, талидомид К17, Contegran® Gruenenthal), которые проявили такие же фармакологические свойства как седативное лекарственное средство с противорвотным эффектом. Препарат считался не токсичным, так как исследования на различных видах животных  не давали основания предполагать тератогенность для людей 32.
Молекула имеет циклическую структуру с двумя кольцами: левосторонний фталимид и правосторонний глутаримид с ассиметричным атомом углерода 11. Таким образом, талидомид присутствует как рацемат  с оптически активной S –(-) и R-(+) изомерными формами.

Структурная формула:
Формула мирина.
Молекулярная масса: 258,2

Молекулярная формула:С13H10N2O4

(±)-?-(N-фталимидо) глютаримид – это кристаллический белый либо грязно-белый порошок  с точкой кипения 271 ?С (нескоррект.). Молекула слабо растворима в воде, метаноле, этаноле, ацетоне, эфире уксусной кислоты, уксусной кислоте, бутил ацетате и ледяной уксусной кислоте , относительно хорошо растворим в диоксане, диметилформамиде, диметилсульфоксиде и пирине. Талидомид нерастворим в хлороформе, бензоле32.
Порошок стабилен при комнатной температуре и должен храниться в герметически закрытом контейнере в защищенном от света месте 33. В водных растворах талидомид подвержен  самопроизвольному гидролизу  in vitro и in vivo. Это можно предотвратить подкислением либо  хранением при низкой температуре при -70 ?С. При 37?С и рН 7,4 период полураспада водного раствора талидомида <5 часов. Повышение рН или температуры приводит к значительному снижению периоду полураспада 34.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА / ПОСТАВКА
Талидомид поставляется в таблетках покрытых оболочкой, содержащих  50мг и 100 мг действующего вещества, а также, в качестве наполнителей, безводную лактозу, кополивидон, тальк, магния стеарат, микрокристаллическую целлюлозу. Лекарственное средство поставляется в блистерах по 10 таблеток, в упаковке по 30 таблеток. Хранить при температуре от +15?С до +30?С в месте, защищенном от света и влаги.

СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ 35
Талидомид обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиангиогенным  действием , однако механизм  действия окончательно не установлен. Иммунологические эффекты талидомида могут существенно варьировать в различных условиях, и, возможно, связаны с супрессией черезмерной выработки альфа-фактора (TNF-?) некроза опухоли и снижением  модуляции адгезированных молекул поверхности отдельных клеток, вовлеченных в миграцию лейкоцитов 30-36.
Из-за быстрого взаимного превращения двух изомеров талидомида  in vivo различия в терапевтических и неблагоприятных эффектах стираются  в значительной степени 37. Примером этому является то, что R-талидомид обладает более выраженным седативным эффектом, чем его S-форма 38.

ФАРМАКИКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТА У ЧЕЛОВЕКА
При однократном приеме дозы в дозовом промежутке 100-300 мг фармакокинетика является  линейной. При многократном приеме фармакокинетика близка к  профилю однократного приема дозы. Пероральный прием  талидомида на протяжении трех недель не приводит к изменению кинетики либо кумуляции препарата 43. Различные исследования отмечают большую индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров. Причинами таких различий  могут быть отличия в технологии приготовления лекарственного препарата, сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта и печени, а также время проведение анализа крови 44.

Абсорбция
Предполагается, что Талидомид абсорбируется медленно и полностью в соответствии с моделью линейной  пероральной абсорбции 45. Среднее время для достижения пика концентрации (tmax) в плазме варьирует от 2,5 до 4,4 часов , а пик концентрации в плазме варьирует от 1,15 до 3,47 ?г/мл.
Среднее значение AUC (площадь под кривой) пропорционально дозе и средние периоды полураспада при различных дозах идентичны 44.

Распределение
Показатель распределения талидомида очень велик (65 л при дозе 200 мг) и предполагается его полная биодоступность 44.
Высокие конентрации талидомида отмечаются  в желудочно-кишечном тракте, печени и почках 46. Неизвестно  присутствует ли талидомид  в мужской сперме.
Среднее значение связывания с белком плазмы составляет 55 % (R-изомер) и 66% (S-изомер). Кровь: распределение в плазме 0,86 (R-изомер) и 0,95 (S-изомер), эритроциты : распределение в плазме 0,58 (R-изомер) и 0,87 (S-изомер) 47.

Метаболизм/биотрансформация
Талидомид не подвергается  значительной биотрансформации в печени, а скорее  подвергается самопроизвольному неферментному гидролизу в плазме с образованием множественных метаболитов 48. Гидролиз в организме происходит  равномерно 47.
Изучение метаболизма в микросомах человека показало, что талидомид не подвергается энзиматическому окислению ферментной системой цитохром Р-450.
В сыровотке 8 –ми волонтеров были определены только низкие концентрации 5’-HO-метаболита. В дальнейшем у  пациентов с болезнью Гансена , проходивших лечение единичной дозой талидомида, неметоболизированная часть препарата присутствовала в плазме и моче, метаболиты в плазме не были обнаружены, а очень незначительное количество  5-HO- талидомида было обнаружено в моче 50.
In vitro инкубация микросомов печени мыши (мужские особи мышей Спрага-Дэвли предварительно обработанные фенобарбиталом) с рацемическим талидомидом показала, что биотранфосформация стереоселективна: из S-(-)-талидомида в основном образуется 5-гидрокситалидомид, из R-(+)-талидомида образуется два метаболита, которые вероятнее всего могут  быть представлены диастереоизомерами 5’-гидрокситалидомида 51.

Выведение
Средний период полувыведения талидомида составляет от 4,6-18,9 часов в зависимости от суточной дозы. Почечный клиренс варьируется между 6,4 и 10,8 л/час. Хотя талидомид подвергается гидролитическому расщеплению на несколько метаболитов, только малое количество метаболитов талидомида определяются в моче.  Основной путь выведения талидомида не через почки 52.

ВЛИЯНИЕ  ДИЕТЫ
Пища с высоким содержанием жиров приводит к увеличению  времени  всасывания на 0,5-1,5 часов. Наблюдается повышение среднего значения Сmax, снижение среднего значения AUC (площади под кривой) и замедление среднего значения tmax 53.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Дерматологические болезни, такие как: узловатая эритема, болезнь Гансена,  афтозный стоматит, ротовая афтозная язва, синдром Бехчета, хроническая кожная красная волчанка, дискоидная красная волчанка,  узловатая почесуха, рецидивирующая полиморфная эритема, актиническая почесуха, синдром Шегрена, ВИЧ-обусловленный синдом, связанная с ВИЧ диарея, саркома Капоши, саркоидоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лимфоцитарная инфильтрация кожи Джесснера, гангренозная пиодермия, уремический зуд у гемодиализных пациентов, дегенерация жёлтого пятна, диабетическая ретинопатия.
Болезни с высокими уровнями TNF-?, такие как: гомологичная болезнь, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, острые приступы рассеянного склероза, болезнь Крона, раковая кахексия , эндотоксический шок.
Аутоиммунные болезни, различные злокачественные опухоли, включая множественную миелому и инфекционные заболевания (особенно микобактериальные заболевания и СПИД).
Дальнейшими терапевтическими вариантами являются заживление ран, воспалительные заболевания, ишемическая болезнь сердца, болезнь периферических сосудов, инфаркт миокарда, регенерация кости, рост опухоли и развитие метостаз опухоли.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Талидомид противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к  препарату и его компонентам.
Из-за установленного тератогенного эффекта, даже прием единичной дозы талидомида противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, а также кормящим матерям (см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). При отсутствии альтернативного лечения, женщины детородного возраста могут проходить курс лечения талидомидом с обязательными мерами предохранения от беременности (см. раздел Меры предосторожности).
Талидомид может привести к обострению токсического эпидермального некролиза (TEN), синдрома Стивенса-Джонсона либо эксфолиативного дерматита и поэтому противопоказан при этих дерматологических болезнях 54-57.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Талидомид усиливает действие барбитуратов, спирта, хлорпромазина и резерпина.
Взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются ферментной системой цитохром Р-450, не ожидается 50.
Следует избегать приема алкоголя и препаратов, которые могут вызывать сонливость, таких как седативные или транквилизаторы.
Пациентам, принимающих талидомид следует с осторожностью назначать препараты, которые связаны с периферийной невропатией.
Талидомид и оральные контрацептивы: пероральный прием этинилэстрадиола либо норэтиндрона не оказывает влияния на уровень талидомида в сыворотке.

ДОЗА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Лимитирующим дозу фактором при лечении талидомидом. является седативный эффект.
В большинстве клинических испытаний применялась начальная доза 100-200 мг/день.
В течение двух недель доза увеличивалась с 200 мг/день до 800 мг/день, а в отдельных случаях применяли даже дозу – 1200 мг/день. Низкие дозы талидомида в день 25-100 мг/день эффективны при высокой чувствительности к препарату, а также в качестве поддерживающей терапии при определенных показаниях (напр: красная волчанка или множественная миелома) 55 58.
Таблетки рекомендуется принимать перед сном ввиду седативного эффекта препарата.

УГНЕТЕНИЕ СПОСОБНОСТИ К ВОСПРОИЗВЕДЕНИЮ ПОТОМСТВА

Исследования на животных относительно влияния  талидомида на детородную функцию не проводились. Талидомид не вызывает дефектов плода во втором поколении 42.

БЕРЕМЕННОСТЬ, КОРМЯЩИЕ МАТЕРИ
Беременность категории Х:
Вследствие установленного тератогенного эффекта талидомида, его применение абсолютно противопоказано беременным женщинам, либо тем, которые планируют беременность и не используют современные средства контрацепции. Даже единичная доза, принятая беременной женщиной  может вызвать дефекты плода (см. раздел Предупреждения). Женщина должна либо воздерживаться от гетеросексуальных отношений либо использовать предпочтительно два надежных средства контрацепции, включая как минимум один высокоэффективный метод (например: внутриматочное средство, гормональные контрацептивы, перевязка маточных труб либо вазектомия партнера) за один месяц до начала лечения талидомидом, во время лечения препаратом, и на протяжении трех месяцев после окончания лечения талидомидом. Применение препарата во время беременности может вызвать значительные дефекты развития плода либо его внутриутробную гибель.
Женщины детородного возраста, принимающие талидомид, должны проходить тесты на  беременность (чувствительность как минимум 50 mlU/mL(млУ/мл). Первый тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения и затем ежемесячно на протяжении всего курса лечения талидомидом. Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила прием средств контрацепции, либо если появились нарушения менструального цикла.
При потенциала возникновении беременности у пациентки во время лечения талидомидом, его прием должен быть немедленно прекращен. Пациентку следует немедленно направить к специалисту акушеру-гинекологу, имеющему опыт в области репродуктивной токсичности, для дальнейшей оценки и консультации.

Не установлено, выделяется ли талидомид с грудным молоком. Вследствие потенциальной  возможности серьезной отрицательной реакции у грудных детей на талидомид, следует либо прекратить кормление грудью либо прекратить лечение талидомидом.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ПЕДИАТРИИ
Безопасность и эффективность талидомида для детей в возрасте до 12 лет не установлена, хотя исследования  по применению талидомида детьми проводились.

ПОЧЕЧНАЯ / ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Чен и другие показали что только 0,6% от суммарной дозы выводится с мочой в течение 24 часов52. Поскольку нет фармакокинетических данных о метаболитах, рекомендуется регулирование дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Нет также данных о влиянии печеночной недостаточности на фармакокинетику талидомида у человека. Поэтому, пациенты с установленной или подозрением на  печеночную недостаточность должны проходить лечение с осторожностью.

Общие побочные  реакции
Наиболее часто встречающиеся общие побочные  реакции, связанные с применением  талидомида: сонливость, головная боль, головокружение и сыпь. В дальнейшем применение талидомида может вызывать дремоту, усталость, периферическую нейропатию, ортостатическую гипотензию, брадикардию, нейропению, и увеличение вирусной нагрузки ВИЧ.

Тератогенность
Наиболее значительная токсичность талидомида проявляется в его тератогенности (см.разделы Предупреждения и Противопоказания). Риск тяжелых врожденных аномалий развития плода, первичной фокомелии или внутриутробной гибели плода очень высок в критический период беременности. Критическим периодом, по разным источникам информации, считается промежуток между 35 и 50 днем после последней менструации. Риск других потенциально тяжелых врожденных аномалий вне пределов данного промежутка не известен, но может быть значительным. Исходя из существующих на данный момент знаний, талидомид не следует принимать на протяжении всего периода беременности.

Нейропатия
В исследованиях с участием 60 пациентов, проходящих лечение от DLE (медикаментозная красная волчанка), после приема средней суммарной дозы – 85 г, у 28% пациентов отмечены проявления нейропатии. Однако время появления нейропатии непредсказуемо и широко варьирует в зависимости от индивидуальной чувствительности и может развиться как после приема минимальной дозы -3г , так и после одного месяца лечения 55. Побочные явления могут быть ослаблены или устранены при снижении дозы препарата или прекращения его применения. В некоторых случаях периферическая нейропатия была необратимой, к примеру, после введения  больших доз в течение длительного периода (например 100-300 мг/день на протяжении более чем шести месяцев и  годами 59). Парестезии могут сохраняться на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения, нейропатии менее вероятны при актинической пруриго 60.
Основные субъективные симптомы: симметричная болевая парастезия, потеря чувствительности нижних конечностей, перефирическая парестезия дистальных участков нижних  конечностей, иногда с вовлечением большого пальца. Позднее могут возникнуть онемение, покалывание, боль или чувство жжения в ногах или руках (периферийная нейропатия), “иголки в пальцах ног”,

гиперестезия, сдавливание, судороги , мышечная слабость.
Объективные признаками являются   потеря поверхностной чувствительности в ногах  при легком прикосновении и покалываниие, в том числе в области большого пальца и лодыжки.
У одного пациента с диагнозом рак груди, проходящего курс лечения талидомидом, после аллогенной пересадки стволовых клеток крови для GVHD (реакция «трансплантат против хозяина»), наблюдалось развитие периоральной нейропатии.

Побочные эффекты центральной нервной системы
Наблюдается седативный эффект, сонливость, головокружение, нарушение координации, смена настроения, депрессия, а также головные боли.
Установлено, что сонливость  снимается метилфенидат гидрохлоридом (Ritalin®). Соотношение польза/риск такого лечения должно быть оценены врачом.
У некоторых пациентов сонливость и усталость снижается на протяжении лечения при тех же дозах талидомида, предположительно появлением тахифилаксии 23.

Тромбоэмболия
Несколько случаев тромбоэмболии описано у пациентов с множественной миеломой, принимавших талидомид в суточной дозе 100-200 мг в сочетании с химиотерапией дексаметазоном, а также у некоторых пациентов с дерматологическими показаниями.

РЕДКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Астения, дрожь, ослабление либидо, ксеростомия, облысение, боли в животе, боли в шее, ригидность шеи, боли в костях, тошнота, недомогание, повышение аппетита/увеличение веса, кардиоваскулярная токсичность с периферическими или глубокими отеками, сильный запор,  диарея, молочница, зубная боль, тремор, головокружение, фарингиты, риниты, синуситы, грибковый дерматит, поражение ногтей, кожная сыпь, сухость кожи, зуд, макуло-папулярная экзантема и импотенция.
Предполагается наличие связи между приступами от талидомида  и синдромом Стивенса-Джонс62. Описаны два случая перемежающего дрожания 56.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ, МУТАГЕНЕЗ
Длительные тесты на канцерогенность  талидомида не проводились. Структурный анализ активности талидомида и его метаболитов с использованием прогнозной модели CASE/MULTICASE (СЛУЧАЙ/МНОГО СЛУЧАЕВ) канцерогенности и мутагенности у Cальмонеллы не показал канцерогенной либо мутагенной активности данных компонентов 39. Не выявлено мутагенности талидомида в тестах на бактериях и млекопитающих (лимфоциты человека,  мышей, нейробласты кузнечика, костный мозг мышей и Новозеландского белого кролика) 40 41.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Описаны следующие наиболее часто встречающиеся аномалии развития человеческого плода, связанные с применением талидомида во время беременности: амелия(отсутствие конечностей), фокомелия (короткие конечности), гипоплазия костей, отсутствие костей, нарушения развития наружного уха (включая анотию, микро ушная раковина, маленькие или отсутствие наружных слуховых каналов), прозопоплегия, нарушения развития глаз (анофтальм, микрофтальм) и врожденные  пороки сердца. Также наблюдаются нарушения в  формировании пищеварительного тракта, мочевыводящих путей и половых органов 64. В 40 % случаев отмечалась смертность сразу либо вскоре после рождения 65.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел Противопоказания) за месяц перед началом лечения талидомидом, во время лечения, а также  на протяжении трех месяцев после окончания лечения. Сексуальноактивные женщины, которые не прошли гистерэктомию, а также те, у которых не наступила менопауза по крайней мере 24 предыдущих месяца (например, те, у которых были менструации в последние 24 месяца) считаются женщинами детородного возраста.
Надежная контрацепция (предпочтительно два надежных метода контрацепции должны использоваться одновременно) показана даже в случае бесплодия, кроме случаев гистерэктомии, а также при отсутствии у пациентки менструаций за последние 24 месяца.

Перед началом лечения, женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность (чувствительность как минимум 50 mlU/mL(млУ/мл). Первый тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения. Талидомид не должен быть прописан женщинам детородного возраста до получения отрицательного результата теста на беременность
После начала лечения тесты на беременность следует  проводить ежемесячно для женщин с регулярным менструальным циклом и каждые 14 дней женщинам с не регулярным менструальным циклом.  Тесты на беременность  и консультации следует  проводить, если пациентка пропустила прием средств контрацепции, либо если появились нарушения  менструального цикла..
При возникновении беременности у пациентки во время лечения талидомидом, его прием должен быть немедленно прекращен. О любых подозрениях на эмбриональные нарушения в связи с Мирином (талидомидом) следует информировать местный фармаконадзор и фирму Lipomed AG (Липомед АГ). Пациентку следует немедленно направить к специалисту акушеру- гинекологу, имеющему опыт в области репродуктивной токсичности, для дальнейшей оценки и консультации.
В случае возникновения сонливости или слабости? пациенту не рекомендуется водить машину и воздержаться от управления другими механизмами.
Талидомид не должен вводиться пациентам с токсическим подкожным некрозом (TEN). В плацебо контролируемых исследованиях у пациентов, с ранее выявленной TEN и проходивших лечение талидомидом, увеличилось число летальных исходов. Описан даже  один случай, когда талидомид сам вызвал TEN 66.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ПРЕПАРАТА
Доступ к препарату должен контролироваться для предотвращения тератогенности, включая регистрацию врача, фармацевта и пациента. Должно обязательно быть письменное информированное согласие пациента,  а  количество препарата, выдаваемого пациенту должно контролироваться 67.

МОНИТОРИНГ
F-волны и хронодисперсия должны быть постоянно определяться  для выявления нейропатии68.
Пациенты с онкологическими заболеваниями более восприимчивы к тромбоэмболическим случаям и обязательно должны быть под наблюдением 62.
Талидомид снижает инсулино-стимулирующее усвоение глюкозы до 31% при дозе 150 мг талидомида. Следует регулярно проводить исследования содержания глюкозы в крови и моче.
Следует регулярно проводить общий анализ крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Большие дозы талидомида не вызывают потерю координации либо угнетение дыхания11 и нет данных о фатальных случаях при дозах до 14,4 г.

РЕГУЛИРУЮЩИЙ СТАТУС
Талидомид (Мирин 50, Мирин 100)
Зарегистрировано в Украине
Свидетельство про регистрацию № 4496/01/01, UA/4496/01/02 от 18.05.2006 года.

Эксклюзивный дистрибьютор “ТПП ЮЛКО”
Украина, г. Киев, ул. Короленковская, 4 оф. 21
Телефоны:
+38-044-492-74-75 – многоканальный
+38-097-255-75-83

Все права на материалы, размещенные на сайте защищены.

 
Внимание!!! Применение незарегистрированных в Украине лекарственных средств ЗАПРЕЩЕНО и ПРИВОДИТ К НЕОБРАТИМЫМ ПОСЛЕДСТВИЯМ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ!!!!!

НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ «АНАЛОГИ» И «ДЖЕНЕРИКИ»!!!!!

dexamet kladribin myrin Золедро Денк